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1 引言
高通量染色质构象捕获（Hi-C）能在全基因组尺度上刻画 DNA 片段之间的空间接触频率。由于实验流程和测序深度等多重技术偏差，原始接触矩阵往往存在系统性噪声，若不加以校正，会严重影响后续的结构特征识别、差异比较和 3D 基因组建模。Normalization（标准化）因此成为 Hi-C 数据分析的首要步骤。现有算法大致可分为两条技术路线：显式偏差建模和隐式矩阵平衡。下文逐一介绍主要代表方法，并给出在不同应用场景中的实践建议。
2 显式偏差建模（Explicit Bias Modeling）
此类方法首先枚举已知的实验/序列偏差（如 GC 含量、片段长度、酶切位点密度、重复序列 mappability 等），再利用统计模型显式回归或重加权。
| 年份 | 方法 | 核心思想 | 适用场景 |
|---|---|---|---|
| 2011 | Yaffe-Tanay | 概率模型同时估计多种已知偏差，再校正接触频率 | 经典基准方法，参数较多，计算量大 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) |
| 2012 | HiCNorm | Poisson 回归，参数更精简、速度提升 ×1000 | 常用于大规模批量样本 (academic.oup.com) |
| 2021 | covNorm | 负二项回归 + 距离衰减项，兼顾过度离散与长程衰减 | 低深度或 capture Hi-C 数据 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) |
| 2018/19 | HiCcompare / multiHiCcompare | 基于距离的 cyclic-LOESS，对两份或多份 Hi-C 进行联合归一 | 差异互作检测，批次效应显著时 (bmcbioinformatics.biomedcentral.com, researchgate.net) |
| 2022 | BandNorm（scHi-C） | 先按染色体距离分层（band）归一，再跨细胞深度校正 | 单细胞 Hi-C 稀疏矩阵 (genomebiology.biomedcentral.com) |
3 隐式矩阵平衡（Implicit Matrix Balancing）
隐式方法不假设具体偏差来源，而是设定“每个 bin 的可见度应相等”，通过迭代或数学平衡让行列和收敛。
| 年份 | 方法 | 特点 | 适用建议 |
|---|---|---|---|
| 2012 | SCN（Sequential Component Normalization） | 行列交替缩放 2–3 轮即可收敛 | 实现简单，适合教学/快速原型 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) |
| 2012 | ICE（Iterative Correction & Eigenvector decomposition） | Sinkhorn-Knopp 迭代 + PCA，cool/hic 默认 | 稠密矩阵下表现稳健 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) |
| 2013 | KR（Knight–Ruiz） | 高速共轭梯度求解，内存占用大 | 深度足、分辨率高的数据 (gcmapexplorer.readthedocs.io) |
| 2014 | VC / VC-SQRT | 单次行列归一；VC-SQRT 用平方根减弱过校正 | 粗分辨率或实时可视化 (gcmapexplorer.readthedocs.io) |
| 2015 | ChromoR | Poisson-Wavelet 去噪后再平衡，保留局部结构 | 噪声高或需多尺度分析 (tandfonline.com) |
| 2018 | OneD | 先基于距离回归，再 1D 归一；对染色体异常更鲁棒 | 癌症及倍体异常样本 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) |
| 2019 | Binless | 无分辨率假设的分段+平滑+融合模型 | 需要跨多分辨率扫描热点时 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) |
| 2025 | Kernel Density Balancing | 引入核密度估计框架，具备一致性与稀疏鲁棒性理论保证 | 最新研究方向，稀疏或超高分辨率场景 (arxiv.org) |
4 单细胞与超高分辨率数据
单细胞 Hi-C 与 Micro-C 数据稀疏度高，对传统平衡算法（ICE、KR）收敛性造成挑战。BandNorm、scVI-3D 等在 distance band 上归一或结合深度生成模型，可有效缓解零膨胀与测序深度差异 (genomebiology.biomedcentral.com)。对于 1 kb 乃至碱基级 Micro-C 矩阵，Kernel Density Balancing 等新方法通过局部核平滑显著提升了高分辨率下的稳定性 (arxiv.org)。
5 选型实践指南
-
常规哺乳动物 Hi-C（≥ 5 kb，深度 ≥ 500 M read-pairs）
默认使用 ICE 或 KR；差异分析前可再做 HiCcompare/QuASAR-QC 质量评估。 -
低深度或 Capture Hi-C
covNorm 或 Binless 能更好处理零通量与距离衰减。 -
染色体数异常或癌症样本
OneD 对非常规倍体更稳健。 -
单细胞
BandNorm + 下游 imputation（scVI-3D、HiCENT 等）是当前主流。 -
需要跨分辨率集成
Binless、Kernel Density Balancing 提供 resolution-agnostic 输出。
6 未来趋势
- 统计可解释性：Kernel Density Balancing 为矩阵平衡引入一致性证明，预示未来将有更多具备显式统计假设的算法。
- 多模态整合：结合 ATAC-seq、ChIP-seq、RNA-seq 的联合归一与建模正在兴起。
- 实时可视与云端流水线：轻量级、GPU-加速的 Web 可视工具链将进一步降低使用门槛。
通过系统梳理可见，ICE、KR、VC、VC-SQRT 只是 Hi-C 标准化方法的“入门四件套”。根据实验设计、测序深度、分辨率和生物学问题的不同，灵活选择或组合显式与隐式算法，才能最大程度提升 3D 基因组研究的可靠性与可比性。
